Vor langer Zeit in einer Welt voller Drachen, Ritter, Zauberei und allerlei Gesindel lebt Lina Inverse, eine mächtige Magierin, die besonders durch ihr loses Mundwerk und die unendlichen Kapazitäten ihres Magens auffällt. Eher durch Zufall trifft sie auf den Schwertkämpfer Gourry Gabriev, der zwar viele Muskeln besitzt, aber seinen Verstand extrem schont. Gemeinsam machen sie sich auf, für etwas Recht und Ordnung zu sorgen und würden dabei gern ihre Goldbeutel füllen und einige magische Artefakte in die Finger bekommen. Da dies aber eine Comedy ist fallen die Abenteuer recht skurril aus und die beiden bauen sich einen recht bunten 'Freundes'kreis auf. Da wäre z.B. Amelia, die im Sailor Moon Stil für Gerechtigkeit kämpfen will oder Zelgadis, der eigentlich ein recht ernster Typ ist, durch die Nähe zu Lina und Gourry aber auch nicht vom Spaß verschont bleibt. Während Slayers alles, was Rollenspielklischees und Fantasystereotypen hergeben, von einer komisch bis lächerlichen Seite betrachtet, bleibt die Handlung dabei immer ernst zu nehmen und überrascht mit einigen wirklich interessanten Bösewichten.