La historia acontece en la Academia IS, donde enseñan a sus estudiantes cómo pilotar las máquinas IS (Infinite Stratos), cuya característica principal es que sólo pueden ser pilotadas por mujeres. No obstante, un joven llamado Orimura Ichika también puede pilotarlas. El chico tendrá que luchar por su supervivencia en un instituto dominado por las chicas, entre las cuales se encuentra Shinonono Houki, una amiga de la infancia, con la que coincidirá en sus clases.