Au premier coup d’œil, le révérend Jesse Custer n'a rien de spécial. Après tout, il n'est qu'un homme d'Église d'une petite ville, perdant peu à peu ses fidèles et laissant s'éteindre sa foi. Mais il va bientôt avoir la preuve que Dieu existe bel et bien. Et qu'Il est un sacré fils de... Avec sa petite amie Tulip et un vampire nommé Cassidy, le voilà parti sur les routes américaines pour le trouver...