Le Doctor Horrible est un super vilain de pacotille. Amoureux de la jolie Penny depuis leur rencontre dans une laverie automatique, il est toutefois trop timide pour oser l'inviter à sortir. Malheureusement, il ne s'agit pas du seul souci dans la vie du Doctor Horrible. Tous les jours, il essaie, en vain, de vaincre le Captain Hammer qui ne cesse de lui mettre des raclées...