L'histoire de la série se passe dans un univers où la magie et les pouvoirs surnaturels existent. Elle se focalise autour d'un lycéen, Tohma Kamijyo, qui a le pouvoir d'annuler toutes magies ou pouvoirs. Il va faire la rencontre d'une nonne de l'Église d'Angleterre, Index, qui est poursuivie parce qu'elle a dans son cerveau, une connaissance interdite des 103 000 volumes de magie. Pourchassée par l'organisation de la Kaballe, Index sera aidée de Tohma pour survivre et livrer son savoir à l'église. Quand la science et la magie se rencontrent, l'histoire commence...