No último século, milhares de pessoas desapareceram. Quando um cometa muda de rota, vindo em direção a Terra, a extinção do ser humano parece eminente. Países de todos os cantos do planeta lançam mísseis nucleares na esperança de destruir o cometa, mas inexplicavelmente os mísseis não fazem efeito pois não era um cometa. A bola de luz entra na atmosfera e quando tudo parece estar acabado, a luz reduz a velocidade e toca o chão. Logo depois, a luz diminui em um ponto intenso até explodir, deixando 4400 pessoas. Todas essas pessoas estavam desaparecidas, algumas há meses, outras há mais de 50 anos, e nenhuma envelheceu nem um dia. Todos os que retornaram ficaram em quarentena, receberam uma pulseira de identificação e eventualmente iam voltando para suas famílias. A série gira em torno da vida de algumas dessas 4400 pessoas que retornaram e agora tem de retomar a sua vida interrompida. Logo após serem liberados, alguns dos que retornaram começam a experimentar novas e inexplicáveis habilidades. Está nas mãos de Tom Baldwin e Diana Skouris, dois agentes, descobrir o mistério por trás dos 4400.