Cinco anos após os acontecimentos da série original, agora com 15 anos de idade, Benjamin Tennyson tem uma vida cotidiana e normal. Depois do fim de suas aventuras, Ben retirou o Omnitrix, cresceu e passou a ser um adolescente confiante; porém, com o desaparecimento de seu avô, Max Tennyson, Ben resolve utilizar o Omnitrix novamente e embarca em uma busca por Max com a ajuda de sua prima Gwen Tennyson e de seu velho inimigo Kevin Levin. Paralelamente, com a ajuda de descendentes híbridos — metade humano e metade alienígena — de Encanadores — uma organização policial intergalática —, o grupo de Ben precisa impedir os ataques dos DNAliens e de seus mestres, os Soberanos.