A série mostra Sookie Stackhouse, uma garçonete de Louisianna, que pode ler os pensamentos das pessoas. A sua vida vira de ponta-cabeça quando ela conhece o vampiro Bill, que aparece no seu trabalho, o Bar Marlotte, dois anos depois dos vampiros "saírem do caixão" em rede nacional de televisão. Graças especialmente à criação por investigadores Japoneses de um sangue sintético chamado "True Blood" (que dá nome à série) os vampiros agora, com sua existência revelada ao mundo, lutam por direitos civis e o reconhecimento da sociedade, enfrentando seus medos e preconceitos.