Kapitän Jack Sparrow wird von der Vergangenheit eingeholt, als er eine ehemalige Geliebte wiedertrifft, die ihn überwältigt und mit auf die Jagd nach der `Quelle der ewigen Jugend' nimmt. Um ihr Ziel zu erreichen, benötigt die Crew die Träne einer Meerjungfrau und zwei besondere Kelche. Während der Suche entwickelt sich ein Wettkampf zwischen Jack Sparrow und dem skrupellosen Piraten Blackbeard, wodurch Sparrow gezwungen wird, sich mit alten Rivalen zu verbünden, um die Quelle zu finden.