Es un ficticio 1985, Dios ha abandonado el cielo, Ronald Reagan está en la Casa Blanca, y el SIDA se ha apoderado de Estados Unidos. En Manhattan, Prior Walter le dice a Lou, su amante de cuatro años, que padece esta enfermedad; Lou, incapaz de manejar esta situación, lo deja. Los estragos de la enfermedad y la soledad acechan a Prior, y la culpa, por su parte, invade a Lou. Por otra parte Joe Pitt, un abogado mormón y republicano, es enviado por Roy Cohn a trabajar en el Departamento de Justicia de los Estados Unidos. Tanto Pitt como Cohn son homosexuales que no han salido del armario: Pitt por vergüenza y confusión religiosa, Cohn para preservar su poder y su imagen. Harper, la esposa de Pitt, es adicta al Valium, lo que la hace alucinar constantemente, anhelando escapar de su matrimonio sin sexo.