En 1958 à New York, la vie de Midge Maisel est sur la bonne voie, mari, enfants, et élégants dîners de Yom Kippour dans leur appartement de l'Upper West Side. Mais quand sa vie prend un virage inattendu, elle doit se débrouiller. Passer de ménagère à comédienne de stand-up est un choix fou pour tout le monde, sauf pour elle.