Big Nate suit les aventures et les mésaventures de Nate Wright, un élève de sixième de 11 ans débrouillard, espiègle et passionné de dessins animés. Son groupe d'amis comprend Francis, Teddy, Chad et Dee Dee. Nate déteste M. Galvin Mme Godfrey M. Nichols et Gina. À la maison, Nate vit avec son père célibataire, Martin, et sa grande sœur Ellen. Nate est amoureuse de Jenny.