Gameplay suivi sur Saints Row 3 ! Plusieurs années se sont écoulées depuis la conquête de Stilwater par les Saints après la destruction des Ronin, de la Brotherhood et des Sons of Samedi, la chute d'Ultor, la mort de Julius Little et la disparition de Dex, les Saints sont devenus des célébrités internationales. Un jour alors que Le Protagoniste, Johnny Gat et leurs amis veulent cambrioler une banque à Stilwater pour une campagne publicitaire, ils ignorent que cette dernière appartient au Syndicat, une organisation de la pègre qui capture les Saints avec l'aide de la police de Stilwater qu'ils ont soudoyés pour les arrêter.