La serie si svolge a Downtown City, una città modellata su New York. La storia inizia quando Blythe Baxter e suo padre si trasferiscono a Downtown City, in un condominio sopra un negozio chiamato Littlest Pet Shop. La sua avventura comincia quando un giorno, scoperto un montavivande che collega camera sua al piano terra del palazzo, sbatte la testa nella caduta e scopre di saper capire e parlare con gli animali del negozio e di tutti gli altri animali che vengono al negozio o che incontra per la città. Lei e gli animali del Pet Shop vivranno diverse avventure insieme, ma quando il negozio rischierà di venire chiuso da una catena di negozi di animali gestito dal padre delle gemelle Biskit, gli animali del Pet Shop chiederanno aiuto a Blythe per salvare il negozio.