In kleine stadjes en op het platteland van Amerika liggen verborgen schatten te wachten. Waardevolle overblijfselen uit de geschiedenis die verborgen liggen in bergen afval, begraven zijn in schuren en opgestapeld liggen in garages. Speciale experts kunnen deze verloren kunstvoorwerpen vinden en er hopelijk geld mee verdienen. American Pickers volgt twee van de meest ervaren ‘pickers’: Mike Wolfe, eigenaar van Antique Archaeology, en zijn zakenpartner Frank Fritz. Zij zijn op jacht naar voorwerpen met historische waarde, verzamelwaarde en voorwerpen uit de popcultuur die al lang vergeten zijn door hun eigenaren. Ze ontmoeten gaandeweg mensen wier verhalen ons meer vertellen over Amerikaanse levens en de geschiedenis.