De snel pratende New Yorker en gloednieuwe arts Zoe Hart heeft het allemaal al bedacht. Na haar afstuderen als beste van haar klas van de medische school, zal ze in de voetsporen van haar vader treden en uitgroeien tot een cardio-thoracale chirurg. Maar haar dromen vielen uit elkaar. Dan besluit Zoe een aanbod te aanvaarden van een vreemdeling, Dr Harley Wilkes, om met hem samen te werken in zijn praktijk in het kleine Bluebell, Alabama. Zoe komt in dit kleine dorp erachter dat Harley overleden is.