Spider-Man – alias Peter Parker – ist Collegestudent an der Empire State Universität von New York City. Sein Studium finanziert er sich nebenbei durch den Job als Fotograf beim Daily Bugle, wobei er natürlich öfters Bilder von Spider-Man an den cholerischen Verleger J. Jonah Jameson verkauft. Nebenbei geht er natürlich noch seiner Beschäftigung als Superheld nach und kümmert sich um seine alte Tante May, bei der er auch wohnt. Während des Studiums lernt er die Studenten Bobby Drake und Angelica Jones kennen, ohne jedoch zu ahnen, dass die beiden Mutanten sind und als Iceman und Firestar ebenfalls das Verbrechen bekämpfen. Nachdem die drei gegenseitig ihre geheimen Identitäten aufgedeckt haben, beschließen sie ein Superheldenteam – die „Spider-Freunde“ – zu werden. In ihrer ersten gemeinsamen Aktion helfen sie erfolgreich Unternehmer Tony Stark (alias Ironman), der ihnen zum Dank in Tante Mays Haus ein hoch technisiertes Labor einrichtet. Bobby, Angelica und ihr Hund Miss Lion ziehen daraufhin bei Peter ein. Nur Tante May darf nichts von ihren Superkräften wissen. Während ihres Kampfes begegnen Spider-Man, Iceman und Firestar den bekannten Schurken aus dem Marvel-Universum, wie z.B. dem Grünen Kobold, Doktor Octopus, Mysterio, Kingpin, dem Sandman oder Kraven dem Jäger. Einige der Folgen werden sogar von Erfinder Stan Lee persönlich aus dem Off kommentiert.