Venus Versus Virus gira en torno a la vida de una joven llamada Sumire Takahana que ha tenido el poder de ver fantasmas desde que era pequeña, aunque nadie le cree. Una noche, mientras corría hacia el edificio de su dormitorio para hacer el toque de queda, un broche vuela de la nada y ella se pincha el dedo y ve un demonio. De repente, otra chica vestida con ropa gótica de lolita llega con una enorme pistola y mata al demonio. Una vez que el calvario termina, la niña le da a Sumire un volante de una tienda de ropa local, Venus Vanguard. Cuando Sumire llega a la tienda, la niña, cuyo nombre es Lucia Nabashi, le explica que debido a que se pinchó el dedo en el broche de Lucia, Sumire ahora tiene el poder de ver tanto demonios como fantasmas. Además, ahora Lucía quiere que Sumire la ayude a librar al mundo de estos demonios llamados Virus que amenazan con consumir a toda la humanidad.