La serie ruota intorno a Clarence Wendell, un ragazzino di 9 anni spensierato, entusiasta, comico e paffuto che vede il meglio in tutto ciò che vede. I suoi migliori amici sono Jeff Randell e Ryan "Sumo" Sumozski. Al contrario di Clarence, Jeff è il tipo più intellettuale, e ha una testa a forma di cubo, ha molta conoscenza e le sue maniere sono calcolate. Sumo, d'altra parte, è il più istintivo del gruppo, e spesso richiede misure drastiche e grezze quando cerca di risolvere i problemi. Anche se le sue azioni sono imprevedibili, Sumo è fedele a Jeff e Clarence e disponibile quando hanno bisogno di sostegno. Quando gli ultimi due normalmente non vanno d'accordo, Clarence ripara il divario tra loro. Accanto ai tre giovani compaiono altri personaggi, tra cui Mary Wendell, la madre di Clarence, sempre lì per sostenere il figlio, e Chad, il compagno di Mary, che lavora in vari posti di lavoro e agisce come un figura paterna per Clarence. Belson Noles è un bambino ricco che si comporta da bullo con Clarence, perché è spesso geloso della sua popolarità tra gli altri bambini e, senza successo, tenta di mandare in fumo le sue azioni. La signora Baker è l'insegnante scolastica dei protagonisti. Joshua "Josh" Maverick è un adolescente sopraffatto e psicotico che non ama i bambini, soprattutto Sumo.