La sit-com è ambientata a New York; precisamente nella Upper West Side di Manhattan e ruota attorno alle vicende dei due protagonisti principali: Will Truman un avvocato gay e la sua migliore amica Grace Adler: un'arredatrice d'interni (interior designer) eterosessuale. A loro si affiancano i co-protagonisti: Jack McFarland: ragazzo apertamente gay e sempre alla ricerca di un lavoro e Karen Walker: donna ricca quanto bizzarra occasionalmente bisessuale ma sostanzialmente etero e collaboratrice di Grace.