Duas décadas se passaram desde as incríveis aventuras – e desventuras – protagonizadas por Harry e Lloyd. As suas ideias absurdas e os seus modos extravagantes conquistaram plateias inteiras em todo o mundo. Agora, Harry foi diagnosticado com um problema renal e precisa de um transplante. Quando descobre que tem uma filha já adulta, vê nela a última hipótese de encontrar um dador compatível. Vai precisar da ajuda de seu fiel amigo Lloyd, que tem estado internado numa instituição psiquiátrica, em estado catatónico, desde que foi abandonado por Mary. Juntos numa viagem pelo país para encontrar a rapariga, os dois vão viver a aventura mais louca das suas vidas…