Ein Mann (Stuart Townsend) flieht aus einem brutalen geheimen Gefängniscamp. Warum er dort war, weiß er nicht - seine Erinnerung ist gelöscht. Nach einer Tätowierung auf seiner Schulter nennt er sich "XIII". Es scheint, als liege tief in seiner Vergangenheit ein tödliches Geheimnis begraben, das unter keinen Umständen ans Licht kommen darf. Söldner und sogar seine eigene Regierung scheinen bereit, dafür eiskalt zu töten. Auf seiner verzweifelten Suche nach der Wahrheit erfährt XIII, dass er CIA-Agent war. Aber stand er auf der Seite des Guten oder des Bösen? Stück für Stück setzt XIII die Puzzleteilchen wieder zusammen und kommt einer großen Verschwörung auf die Spur. Die Verwicklungen reichen von der russischen Killerin Irina Svetlanova (Virginie Ledoyen) über die Agentin Lauren Jones (Aisha Tyler) und den Direktor des Nachrichtendienstes, Samuel Amos (Greg Bryk), bis hin zum US-Präsidenten (Stephen McHattie).