Das neunjährige Genie Sheldon Cooper wächst in Ost-Texas bei einer sehr wertekonservativen Familie auf. Seine Mutter Mary hält die Bibel in hohen Ehren und folgt einer wörtlichen Auslegung, was im Laufe der Zeit stark mit Sheldons wissenschaftlicher Weltsicht kollidiert. Außerdem im Haus: Sheldons Vater George sowie seine Zwillingsschwester Missy und der ältere Bruder George Jr.