In einem "futuristischen und postapokalyptischen feudalen Japan", in dem derjenige, der den symbolischen Schal "Nummer Eins" erreicht, als "Gott" die Welt regiert. Allerdings hat nur derjenige mit dem Schal "Nummer Zwei" das Recht, ihn herauszufordern. Afro Samurai ist die aktuelle Nummer Zwei und reist um die Welt auf der Suche nach Rache für die aktuelle Nummer Eins, die seinen Vater getötet hat.