Die Geschichte spielt in einer fiktiven Welt, in der Menschen mit Dämonen, Yoma genannt, zusammenleben. Diese Monster ernähren sich von den Menschen und verstecken sich unter ihnen, bis sie angreifen. Eine Gruppe mächtiger Krieger bilden eine namenlose Organisation, um die Menschen vor diesen Dämonen zu verteidigen. Diese Krieger werden, nach ihren gewaltigen Schwertern, Claymores genannt. Sie haben sich mit dem Fleisch und Blut der Dämonen verbunden und sind zu mächtigen, halb Yoma, halb Mensch Mischwesen geworden. Wenn Dörfer in Gefahr sind, heuern sie Krieger dieser Organisation zu ihrem Schutz an. Die Geschichte von Claymore handelt von den Abenteuern der schönen Kriegerin Clare, welche gegen Dämonen kämpft und sich am Rest ihrer Menschlichkeit klammert. Auf ihrer Reise begegnet sie dem Waisenjungen Raki, dessen Familie von einem Yoma ermordet wurde. Er wurde, nachdem er von Clare gerettet wurde, aus seinem Dorf verbannt und schloss sich der Kriegerin an. Gemeinsam machen sie sich auf den langen Weg durch die gefährliche Welt von "Claymore" und müssen so manche Abenteuer bestehen.