20 ans après la destruction de la civilisation moderne, Joël, un survivant aguerri est embauché pour aider Ellie, une jeune fille de 14 ans, à s'échapper d'une zone de quarantaine oppressive. Ce qui ne devait être qu'un petit boulot va rapidement tourner en une aventure déchirante à travers les États-Unis, où ils devront compter sur l'un et l'autre pour survivre.