La série met en scène le quotidien mouvementé de quatre femmes : Susan Mayer, Lynette Scavo, Bree Van de Kamp et Gabrielle Solis. Elles vivent à Wisteria Lane, une banlieue chic de Fairview (située dans l'état fictif de l'Eagle State), stéréotype des quartiers résidentiels de la classe moyenne supérieure américaine. Mary Alice Young, une amie des héroïnes, se suicide au début de l'épisode pilote, et commente d'outre-tombe la multitude d'intrigues mêlant humour, drame et mystère auxquelles prennent part les quatre femmes. Au fil des saisons, d'autres femmes désespérées se joignent à elles, dont Edie Britt, une « croqueuse d'hommes » manipulatrice, Katherine Mayfair, une ménagère au passé trouble, et Renee Perry, une riche divorcée.