Cosa succede quando due coinquilini nerd, Sheldon e Leonard, incontrano la bellissima e disinibita Penny, vicina di pianerottolo? Si rendono conto di non sapere niente della vita al di fuori dei propri laboratori. A completare il gruppo ci sono l'untuoso Wolowitz, che pensa di essere tanto sexy quanto intelligente, e l'indiano Koothrappali che soffre dell'incapacità di parlare in presenza di una donna.