Robert Neville é o último humano da Terra. Cientista brilhante, não foi capaz mesmo assim de combater um terrível vírus criado pelo homem, com o objectivo de curar o cancro, que acabou por dizimar toda população. Imune ao vírus, Neville envia diariamente mensagens via rádio na tentativa desesperada de encontrar outros sobreviventes. E Neville não está totalmente sozinho. Na sombra, espreitam os mutantes, vítimas da praga, à espera de qualquer movimento em falso do cientista. Neville tenta reverter os efeitos do vírus, fazendo testes a partir do seu próprio sangue, imune à doença. Mas sabe que está em inferioridade numérica e que o seu tempo está quase a esgotar-se...