Existem familiares que têm o poder de conceder um desejo a uma garota escolhida. No entanto, essa garota deve então se tornar uma Puella Magi, uma garota com poderes mágicos, e lutar contra as bruxas, criaturas malignas nascidas de maldições que são responsáveis por assassinatos e suicídios. Uma estudante chamada Madoka Kaname e sua amiga Sayaka Miki são abordadas por um familiar chamado Kyubey e Puella Magi chamada Mami Tomoe com ofertas de se tornarem garotas mágicas. Outra Puella Magi chamada Homura Akemi tenta impedir Madoka de fazer tal acordo.