Hyakkimaru es un joven al que le faltan 48 partes del cuerpo porque se las quitaron los demonios antes de nacer, como pago de su padre, Kagemitsu Daigo, para obtener su deseo de apoderarse del país. Cuando el niño nació, le faltaban 48 partes de su cuerpo, y fue abandonado y arrojado a un río. Hyakkimaru ha crecido y ahora ha obtenido partes de cuerpo falsas para poder eliminar los 48 demonios que fueron hechos de su cuerpo, y para recuperar las partes que le faltan. A lo largo de la aventura se encuentra el niño ladrón, Dororo, con quien se hace amigo.