White Collar gaat over het onwaarschijnlijke samenwerkingsverband tussen een oplichter en een FBI-agent die jaren lang een kat en muis speelden. Neal Caffrey, een charmant crimineel meesterbrein, is eindelijk gevangen door zijn aartsvijand, FBI-agent Peter Burke. Als Neal ontsnapt uit een maximaal beveiligde gevangenis op zoek naar zijn verloren liefde, vangt Peter hem nogmaals. In plaats van terug te keren naar de gevangenis, suggereert Neal een alternatief plan: Hij zal de FBI voorzien van zijn criminele expertise om hen te helpen bij het vangen van andere ongrijpbare criminelen. Aanvankelijk op zijn hoede, komt Peter er al snel achter dat Neal’s inzicht en intuïtie niet kan worden gevonden aan de goede kant van de wet.