Rechercheur Charlie Hudson, een sluwe recherche bij Major Crimes voor het politiebureau van St. John, werkt samen met een ongewone partner: Rex, een voormalige K9-Duitse herder, wiens verhoogde zintuigen Charlie op het spoor van zijn verdachten houden. Samen onderzoeken ze raadselachtige misdaden, van een ontvoering die een veel grotere samenzwering in het spel onthult tot een moord op kunstdiefstal die diep in de wereld van de high society loopt. Met Charlie's behendige recherchewerk en Rex's scherpe hondachtige zintuigen, is dit misdaadbestrijdende paar niet te stoppen.